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    2010版GMP實施指南無菌藥品摘抄——膠塞清洗滅菌干�

    �(fā)布時間:2014-09-19   點擊次數(shù)�9355�

    5.1.1 膠塞的清洗和�(zhǔn)�

    【背景介紹�
    膠塞的清�、硅�、滅�、干燥等處理的質(zhì)量對�(chǎn)品質(zhì)量起至關(guān)重要的作�,應(yīng)�(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量情�,如在清洗過程中檢測清洗水的微粒和可見異�,按照驗證的要求�(jìn)行硅化,確認(rèn)硅油�(shù)�、硅化時間等,嚴(yán)格監(jiān)控滅�、干燥的時間、溫度、壓力等�(yīng)符合要求,并�(jiān)測膠塞內(nèi)毒素,應(yīng)符合要求。目前多�(shù)企業(yè)開始選用膠塞清洗滅菌�,膠塞的清洗、硅�、滅菌、干燥等步驟可一并完�,能較好滿足生產(chǎn)的需要�
    近年�,不少企�(yè)也開始選用即用型或免洗膠��
    【技�(shù)要求�
    無菌藥品使用的膠塞必須滿足以下要求:

    ? 具有適宜的硬度、尺寸以及形狀,以供不同的需�
    ? 膠塞生產(chǎn)商對膠塞�(jìn)行預(yù)清洗從而盡量減少殘留的著色�、增塑劑
    ? 不得吸附任何待包裝的藥品
    ? 不得向藥品中釋放任何物質(zhì)
    ? 需具有光滑的表面和干凈光滑的邊�
    ? 極低的脆碎�
    藥品包材使用的膠塞通常是由合成橡膠制成。由于橡膠的彈性好,可以在瓶頸處提供高密封�;高耐磨性也可以確保膠塞的多次擠壓不會出�(xiàn)開裂、掉�。橡膠材料可以在過熱蒸汽中�(jìn)行滅菌,不含有毒成分并且清洗起來相對簡單。另�,橡膠易于著�,并且可以生�(chǎn)出各種不同硬度級別的橡膠�
    合成橡膠制成的膠�,其配方及加工過程使其表面或其母體中存在多種污染�,最主要的污染物是丁基化合物、來自膠塞模板的金屬粒子、微生物、內(nèi)毒素和模板的潤滑油。此�,在橡膠配方中還有一些可萃取的物�(zhì),如硫、酚類化合物、醛類及酮類化合��
    合成橡膠(如氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠)足以滿足90%的應(yīng)用需求。但一些特殊的要求(比如耐高�、抗礦物油等�,或者安全方面的需求(比如密封�、生物安全性或其他類似需求)。使用聚四氟乙烯或硅橡膠可以解決上述問題�“�”在不同情況下的含義并不相�??梢灾赣袡C硅化合物,也可以指更為精確定義的某種硅化合鍵。在氧氣作用�,化合物上殘留的�?xì)浠衔铮ㄍǔJ羌谆c硅原子形成長�、網(wǎng)狀或立體的�(jié)�(gòu),產(chǎn)物通常具有耐熱、疏�、絕�、不易揮�(fā)、不易燃的特�,并且在溫度波動的情況下幾乎不改變黏度。根�(jù)分子鏈長度以及連結(jié)程度的不�,可以生�(chǎn)出不同狀�(tài)的材�,比如液�(tài)�“硅油”或是固態(tài)�“硅橡�”。這類材料多使用在試管和墊圈中。硅橡膠大多�(shù)情況下是由硅與氯甲烷反應(yīng)�Rochow 反應(yīng))制得的。所制得的氯硅烷會發(fā)生裂解、水�、凝�(jié)或聚��[separator]
    硅橡膠具有下列優(yōu)點:

    ? 耐熱、耐冷高強�
    ? 彈性好
    ? 無生理活�
    ? 抗老化
    ? 使用期限�
    ? 疏水�
    ? 表面光滑
    ? 揮發(fā)性物�(zhì)含量�
    【實施指�(dǎo)�
    A. 膠塞的清�
    必須根據(jù)有效�SOP 實施清洗步驟。膠塞清洗工藝關(guān)注要點:

    ? 生產(chǎn)工藝�(yīng)確保膠塞的清潔和無菌(顆粒和微生物),該工藝須經(jīng)過驗證;
    ? �(yīng)�(guī)定膠塞從清洗到使用的時間限度,從而保證無菌方面符合需��
    ? 表面性質(zhì)的一致性能使玻璃瓶扣塞流暢(這通常是快速灌裝機器的主要問題�。利用其他裝置對扣塞后樣品�(jìn)行檢驗和�(jiān)控,并詳�(xì)記錄膠塞的傳輸狀��
    為了除去膠塞表面的顆粒物,且不影響膠塞的性質(zhì),應(yīng)�(dá)到以下要求:

    ? 使用由純化水或注射用水配成的清洗液(如需要可加入表面活性劑促�(jìn)表面潤濕�
    ? 清洗液體的溫度應(yīng)盡可能的高(建議70℃以上)
    ? 確定清洗液體積與膠塞�(shù)量的百分�
    ? 用循�(huán)泵通過過濾器(孔徑2um)過濾的清洗液持�(xù)去除其中的顆�
    ? 在最小的摩擦力下移動膠塞(如果可能的�,漂?。亩乐谷魏伪砻娴淖兓?/font>
    ? 在膠塞表面盡量多的應(yīng)用邊界層效應(yīng)(空�/液體/蒸汽),從而增加清洗能�
    ? 淋洗階段和最終淋洗的溫度建議�80℃以上以減少微生物數(shù)�
    ? 最終淋洗必須使用注射用�
    ? �(jìn)行滅�
    通過運行膠塞清洗機來實施必要的清洗步�。這些膠塞清洗機應(yīng)可以控制介質(zhì)的使用以及調(diào)節(jié)時間程序。根�(jù)膠塞的種類和�(shù)量(凍干膠塞、注射膠�、輸液膠塞等�,應(yīng)定義清洗程序,并對其�(jìn)行驗�。經(jīng)過清洗的膠塞�(yīng)該從清洗機轉(zhuǎn)移到已經(jīng)過清洗的容器中,如果需�,也可轉(zhuǎn)移至已滅菌的容器中。需要在高壓釜中�(jìn)行滅菌的膠塞�(yīng)該放置并熱封在防顆粒的滅菌包�。膠塞的清洗�(zhì)量需要�(jìn)行持�(xù)的監(jiān)�,因此,一個可選的方法�,向生產(chǎn)商購�“即用”膠塞(應(yīng)附上相應(yīng)的證明)�
    膠塞清洗機采用水力沖洗或者機械攪動剝落和清除粘附的微粒物�(zhì),避免微粒再次沉積到別的膠塞�。洗滌過程的初始沖洗至少�(yīng)使用純化水,接著用注射用水�(jìn)行最終沖�。通常�(jīng)多次熱的注射用水沖洗后能夠去除熱原(也可以使用清潔劑來降低內(nèi)毒素)。再對清洗過后的膠塞�(jìn)行滅菌和干燥。這些措施可以分別�(jìn)�,但要有時間間隔的規(guī)�。因為膠塞上的殘留水分能夠支持微生物生長和內(nèi)毒素的生�,所以應(yīng)盡量縮短膠塞處于潮濕�(huán)境的時間,然后在最短時間內(nèi),在高效過濾器過濾過的空氣中�(jìn)行滅菌和干燥�
    由于橡膠是熱不良�(dǎo)�,在工藝驗證中應(yīng)特別注意膠塞的熱穿�。洗滌操作的驗證�(shù)�(jù)�(yīng)證明膠塞的內(nèi)毒素成功去除�
    一種潛在的污染源是橡膠塞的硅化。在膠塞制備中使用的二甲硅油�(yīng)符合藥用�(zhì)量控制標(biāo)�(zhǔn),并且對藥物制劑的安全�、質(zhì)量或純度沒有不利影響�
    B. 鹵化丁基膠塞的分�
    國際上根�(jù)潔凈度把鹵化丁基膠塞分為4 類:需洗滌的膠�,需漂洗的膠�,只需滅菌的膠塞和即用的膠塞:
    4 種鹵化丁基膠塞的共同點是在煉膠、硫化和沖切工序中的生產(chǎn)工藝都是相同�,只是在清洗時根�(jù)�(chǎn)品的不同而有所�(diào)��
    1)需洗滌的鹵化丁基膠�
    這類膠塞在使用前要�(jìn)行深層次的處理:需要清洗和用二甲基硅油�(jìn)行硅�。清洗時需要用清洗劑和大量清洗用水�(jìn)行漂洗和精洗,以除去膠塞表面和內(nèi)在的異物(纖�、膠屑和微粒等),根�(jù)使用情況直接滅菌、烘干,然后封裝藥品,或者直接封裝藥品最后�(jìn)行終端滅��
    該類�(chǎn)品的特點是:膠塞中含有中等到高水平的微生�、熱原和顆粒污染,膠塞的包裝一般采用雙層無菌袋封裝,外加外包裝�
    由于這種膠塞對制藥企�(yè)來說,使用時工序比較繁雜,目前國�(nèi)、國際上很少使用�
    2)需漂洗的鹵化丁基膠�
    這類膠塞是目前國�(nèi)常用的膠塞種類,這類膠塞在使用前只需用少量熱水漂洗即可使�,或滅菌、烘�,或終端滅菌�
    目前國內(nèi)正規(guī)的膠塞生�(chǎn)企業(yè)一般在清洗時都會�(jìn)行深層次的清�,并�(jìn)行初步的滅菌操作,出廠時一般要檢測�(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo),所以制藥企�(yè)只需簡單漂洗即可,但�(yīng)注意的是:在某些方面�(yīng)用時要用硅油�(jìn)行適�(dāng)?shù)墓杌?,或要求膠塞出廠前要有適度的硅化,特別是對粉劑和凍干制品,但要避免過度硅�,否則會�(chǎn)生跳塞現(xiàn)象,影響生產(chǎn)效率�
    3)只需滅菌的鹵化丁基膠�
    又叫待滅菌膠塞或免洗膠塞,國際上通用名稱�RFSReady-for-Sterilization Closure�,它是指制藥企業(yè)拿到�(chǎn)品拆開包裝后只需滅菌即可使用的膠�,前提條件是膠塞必須�(jìn)行預(yù)潤滑,最大顆粒數(shù)和無熱原符合�(guī)�,要求在膠塞生產(chǎn)廠終端清洗時必須使用注射用水。它的特點是:已有效去除了細(xì)菌內(nèi)毒素,微生物形成系統(tǒng)和可見與不可見微��
    之所以在制藥廠能夠直接滅菌使用是因為此類膠塞采用的是專用�RFS 袋�(jìn)行包裝,這種袋子的英文名稱是Ultraclean Cleansteam Bag,有時也稱為Breathe Bag。這種袋子的封口處有滅菌的�(biāo)�,滅菌結(jié)束后�(biāo)志顏色會�(fā)生變��
    這種包裝的產(chǎn)品方便了制藥企業(yè)的使�,在保證�(chǎn)品質(zhì)量的前提下可以減少甚至消除膠塞�(jìn)廠后的產(chǎn)品質(zhì)量再控制,消除了使用前的清洗、硅化和烘干等過�,并能減少中間的無效庫存,對無專用清洗設(shè)備的中小制藥企業(yè)來說減少了開��
    RFS 待滅菌包裝的使用注意事項�

    ? 適合的滅菌方式包括:蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和γ射線滅菌,但不適于干熱滅菌;? 為防止微粒的�(chǎn)��RFS 待滅菌包裝在滅菌過程�(jié)束后必須用鋒利的剪刀剪開,切忌撕開包裝袋�
    ? 作為參�,有的企�(yè)選擇的滅菌條件為121 �×20 min 濕熱滅菌,隨即在80℃條件下干燥1 h�
    此類�(chǎn)品的�(guān)鍵是對熱原、微生物和清洗用水的控制�
    4)即用鹵化丁基膠�
    又叫待用膠塞,簡�RFU (Ready-for-Use Closure)。此類膠塞是潔凈度等�“最�”的膠�,它包含�RFS 膠塞的全部要求,而且�(jīng)過提前的滅菌過程,并保持無菌狀�(tài)。此類產(chǎn)品可采用3 種方式�(jìn)行滅菌:蒸汽,環(huán)氧乙烷和γ射線,但是蒸汽會增加膠塞的含濕量,給凍干制品帶來潛在問題;環(huán)氧乙烷滅菌時膠塞會吸附環(huán)氧乙烷氣,影響藥品的�(zhì)量,所�,國外常采用Co60γ射線�(jìn)行滅菌,但由于丁基橡膠不太耐受射線,使用時一定要控制好射線輻照的強度,才可�(jìn)行有效的滅菌并保�(hù)膠塞不受損害,詳�14.4 輻照滅菌�
    【要點備忘�
    A 工藝要點

    ? 膠塞和淋洗水的潔凈度觀�
    ? 清洗滅菌過程的溫度觀察與記錄
    ? 清洗后待使用的膠塞在貯存過程中應(yīng)有防止二次污染的措施
    ? 為降低污染風(fēng)�,必須在驗證后的工藝時間�(nèi)使用完畢
    B 驗證要點

    ? 清洗,滅�,干燥時間的確認(rèn)
    ? 裝載量的確認(rèn)
    ? 水溫的確�(rèn)
    ? 清洗后待使用膠塞的熱原或�(xì)菌內(nèi)毒素的確�(rèn)
    ? 清洗后待使用膠塞的貯存條件和貯存時間的確�(rèn)
    5.1.2 膠塞清洗�
    【背景介紹�
    膠塞的處理分為清�、滅菌、烘干等工序,這些工序可以分開,也可以組合成一個連續(xù)的處理系�(tǒng),以消除或減少膠塞在處理過程中可能出�(xiàn)的再次污染的�(fēng)�。如有需要,有的膠塞清洗機還有硅化工��
    膠塞清洗機應(yīng)用優(yōu)�(zhì)耐腐蝕材料(�316316L)制�,其表面�(yīng)�(jīng)過拋光處�。如果膠塞清洗后不立即滅�,則�(yīng)將膠塞干�,以避免長菌及與之相�(guān)的熱原物�(zhì)污染程度的增�。膠塞清洗機大都采用氣流及水流攪動的手段�(jìn)行清潔,使膠塞表面的污染物解吸或洗脫,或使沾在膠塞表面的不溶性微粒脫�,然后被水沖��
    以下重點討論清洗、滅菌、烘干一體的膠塞清洗��
    【技�(shù)要求�
    膠塞清洗機用于對膠塞�(jìn)行清�、滅菌、烘�,符合凍干粉�、水針用瓶塞的清洗滅菌要求,一般采用真空吸�、真空脫泡、汽水沸�、膠塞懸浮換位滾動等工藝除掉膠塞上的污垢和雜�(zhì)�
    膠塞清洗機可使洗�,高壓水噴淋,硅�、烘干滅菌在箱內(nèi)一次自動完成膠塞清洗機�(shè)計科�(xué)、配置合�、制造工藝先�(jìn),具有占地面積小、節(jié)省能源、滅菌效果好等特��
    膠塞清洗機所有與�(chǎn)品接觸的�(nèi)部材料必須在整個工藝環(huán)境范圍內(nèi)(壓�,溫度)具有化學(xué)惰性與不剝落�。(與產(chǎn)品接觸的金屬部件宜用316L 不銹鋼(或耐受性相�(dāng)?shù)牟牧希┲�?。密封需選用高彈性且能耐高溫材料。)
    A. 膠塞清洗機的技�(shù)要求

    ? 膠塞清洗機的蒸汽滅菌采用F0 值控制標(biāo)�(zhǔn)確保滅菌工藝要求�
    ? 膠塞清洗機一般采用負(fù)壓真空干燥膠塞;
    ? 膠塞清洗機也可在清洗過程中設(shè)有高壓噴�、噴壁系�(tǒng),精�、硅化滅菌真空干燥,逆轉(zhuǎn)自動出塞等程序均采用自動控制一次完��
    ? 清洗間和無菌間設(shè)有互鎖杜絕污��
    ? 溫度自動控制、顯示及記錄�
    ? 膠塞清洗機宜有取樣系�(tǒng)�
    ? 膠塞清洗機需提供安全閥門�
    ? 膠塞清洗機帶有除菌過濾器的通氣閥;
    ? 膠塞清洗機的控制系統(tǒng)(壓�、時間等��
    ? 膠塞清洗機可提供真空系統(tǒng)用以排除冷空氣和干燥滅菌后的膠塞�
    B. 膠塞清洗機設(shè)備的驗證
    膠塞清洗機設(shè)備驗證和工藝驗證中應(yīng)�(guān)注以下內(nèi)容:

    ? 溫度均一��
    ? 滅菌溫度:需可調(diào),能�(dá)到滅菌要��
    ? 滅菌時間:需可調(diào)�
    ? 膠塞干燥:含水量符合工藝要求�
    ? 膠塞清洗:可見異物符合工藝要求;
    ? 主要組件:儀器需給予正確�(biāo)��
    ? �(biāo)�(zhǔn)滅菌時間F0 需�(dá)到要求��
    ? �(shù)�(jù)安全:備份和恢復(fù)
    ? 有控制系�(tǒng)�(shè)置,控制與監(jiān)測至少以下工藝參�(shù)�
    ? 滅菌室溫�;滅菌室壓力;運行時�;真�;關(guān)鍵參�(shù);批�;周期開始日�/時間�F0 值;操作�ID;警�;滅菌柜ID
    【實例分析�

    A. 膠塞清洗機的�(jié)�(gòu)
    機體�(nèi)外拋光,�(nèi)部無死角,與藥品直接接觸的部件如滾筒等為316L 不銹鋼制�,采用螺旋逆轉(zhuǎn)自動出料。機械密封采用國�(nèi)最先�(jìn)的合金鋼密封,管路聯(lián)全部采用快裝�(lián)接利于維�(hù)檢修�
    本實例中的參�(shù)�(yīng)根據(jù)工藝需要(URS)和驗證的結(jié)果來決定�